• IFCA
  • by Cristina Novellino
  • 01/10/2013
    Evento Accreditato ECM – 4,7 crediti Rif.  Ministeriale n. 1429-73102 (Partecipazione Gratuita)

    “Update sui Marcatori Cardiaci: peptidi  natriuretici e troponina nella pratica clinica”

    Responsabile Scientifico


    Dott.ssa Fiamma Balboni
    Responsabile Laboratorio Analisi IFCA

    Dott. Mauro Vannucci
    Responsabile Reparto Riabilitazione Cardiologica IFCA

    18 ottobre 2013 – Edizione 1
    Sala Riunioni – Casa di Cura “Ulivella e Glicini”
    Via del Pergolino, 4/6 – Firenze

     

    Docenti:

    • Prof. Aldo Clerico
      Medico Chirurgo specializzato in Endocrinologia, Professore Associato presso la Scuola Superiore S. Anna di Studi Universitari, Responsabile del Dipartimento di Medicina di Laboratorio (U. O. complessa) della Fondazione Toscana G. Monasterio.- Scuola Superiore Sant’Anna, Pisa
    • Dott. Del Pace Stefano
      Dirigente Medico responsabile SOD semplice Degenza Cardiologica Medico Chirurgica – Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
    • Dott.ssa Valente Serafina
      Dirigente medico responsabile Terapia intensiva cardiologica medico chirurgica – Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
    • Dott. Mauro Vannucci
      Responsabile Servizi di Riabilitazione Cardiologica IFCA S.p.A.
    Segreteria Organizzativa:
    Dr.ssa Emilia Villari, tel. 055/4296158 – fax 055/5038601- 055/4296244, e-mail: e.villari@giomi.com
    Crediti ECM attribuiti: 4,7 – Rif. ministeriale n. 1429-73102
    Per eventuali ulteriori informazioni contattare l’Ufficio Formazione allo 055/4296158
    Figure professionali interessate: Medici, Biologi, Infermieri e Tecnici Sanitari di Laboratorio
    Numero max partecipanti per edizione: 30
    Scadenza Iscrizioni: 10 ottobre 2013

    Partecipazione gratuita: Scheda Iscrizione in allegato da inviare a mezzo fax al n. 055/4296244 o via e-mail al seguente indirizzo: e.villari@giomi.com

    Obiettivo

    Aggiornare i discenti sui marcatori cardiaci, con particolare riferimento al peptide natriuretico di tipo B, sull’importanza clinica di un corretto dosaggio, sulle troponine ultrasensibili e sulle criticità connesse al loro utilizzo.
    Applicazioni cliniche del dosaggio dei peptidi natriuretici
    Abstract

     Cenni di Biochimica e Fisiologia
    I peptidi natriuretici cardiaci, che includono il peptide natriuretico atriale (ANP) ed il peptide natriuretico di tipo B (BNP), sono ormoni peptidici prodotti e secreti prevalentemente dai cardiomiociti, anche se in piccole quantità sono prodotti da molti organi e tessuti nei primati. I peptidi natriuretici svolgono differenti funzioni fisiologiche tra loro correlate, come: azione natriuretica, azione vasodilatante sui vasi arteriosi e venosi, effetto ipotensivo ed un’azione anti-proloferativa sul tessuto muscolare liscio vasale ed anche sul tessuto mioacrdico (1).

    Il BNP è prodotto all’interno del cardiomiocita per successivi tagli enzimatici di un peptide più lungo (denominato preproBNP di 134 amino acidi), prodotto a livello ribosomiale (1). Dapprima è formato un pro-ormone (proBNP di 108 amino acidi), successivamente, al momento del rilascio dell’ormone in circolo, questo è proteoliticamente tagliato in due peptidi: una prima parte N-terminale inattiva (denominata NT-proBNP) di 76 amino acidi ed una seconda parte C-terminale di 32 amino acidi (denominata BNP) (1,2).  Questa seconda parte costituisce appunto l’ormone biologicamente attivo, poichè contiene l’anello cisteinico, che è in grado di legarsi ai recettori specifici nei tessuti bersaglio. Pertanto, si potrebbe ipotizzare che il peptide inattivo NT-proBNP e l’ormone BNP sono secreti dal cardiomiocita in rapporto equimolare. Tuttavia, una parte del pro-ormone intatto sembra sfuggire al taglio proteolitico, poichè in circolo si riscontrano sia i suoi prodotti di degradazione proteolitica (NT-proBNP e BNP), sia il peptide intatto (proBNP). Da un punto di vista prettamente analitico, la presenza del proBNP intatto in circolo è importante poichè il pro-ormone può interferire nel dosaggio sia del BNP, che del NT-proBNP (2,3).

    Sia in circolo, che nel campione plasmatico prelevato per il dosaggio, si possono osservare ulteriori degradazioni dei peptidi BNP-correlati. Altri enzimi presenti nel plasma o sulle membrane delle cellule endoteliali o del tubulo renale possono scindere proteoliticamente il BNP a livello delle porzioni terminali. Questi fenomeni degradativi sono molto importanti perchè possono rendere conto delle differenti specificità dei dosaggi immunometrici del BNP, i quali utilizzano anticorpi, che legano differenti epitopi presenti nelle porzioni terminali dell’ormone (3,4). Il peptide NT-proBNP è molto più stabile dell’ormone attivo BNP, sia in vivo (emivita in circolo di 1-2 ore rispetto a circa 15-20 minuti dell’ormone) che in vitro.

    Metodi di Dosaggio e Specifiche di Qualità
    E’ ormai ben accertato che i dosaggi immunometrici del BNP, come anche quelli del peptide NT-proBNP, che utilizzano differenti piattaforme, materiali di calibrazione ed anticorpi mostrano differenze, anche marcate, sia nelle prestazioni analitiche, che nei valori di peptide misurato. Come atteso, tali differenze sono meno evidenti fra le metodiche che utilizzano gli stessi materiali di calibrazioni ed anticorpi e che quindi si differenziano solamente per la tipologia della strumentazione di rilevazione (3,4). Da un punto di vista clinico, è quindi importante sottolineare come metodiche differenti dovrebbero avere differenti intervalli di riferimento e livelli decisionali (3,4), anche se le linee guida internazionali raccomandano tuttora livelli decisionali uguali (cioè 100 ng/L) per tutti i metodi del BNP (5,6).

    Date le marcate differenze nelle performance analitiche (soprattutto sensibilità analitica e riproducibilità), come anche degli intervalli di riferimento e decisionali, dei metodi immunometrici di dosaggio del BNP e NT-proBNP, recenti raccomandazioni di organismi internazionali (7), come anche una Consensus Conferente (8), formata con esperti delle Società Italiane di Cardiologia, Biochimica Clinica e Medicina d’Urgenza, hanno suggerito alcune specifiche di qualità per queste metodiche. In particolare, si raccomanda per il dosaggio del BNP di utilizzare EDTA come anti-coagulante e provette di plastica per il prelievo. Il peptide inattivo NT-proBNP è più stabile del BNP in vitro, e quindi per questo dosaggio potrebbe essere teoricamente utilizzato sia il plasma (con EDTA o litio-eparina) che il siero.

    Tuttavia vi possono essere significative differenze fra i valori di NT-proBNP misurati nel plasma contenente differenti anti-coagulanti e/o in siero utilizzando differenti piattaforme, per cui le ditte distributrici dovrebbero indicare la matrice o le matrici consigliate. Si consiglia di esprimere i valori di BNP o NT-proBNP in ng/L (non in pmol/L o pg/mL) ed inoltre di indicare nel referto sia il metodo utilizzato per la misura, sia gli intervalli di riferimento consigliati dal laboratorio che ha effettuato la determinazione.

    Importanza Clinica del Dosaggio dei Peptide Natriuretici
    Dal punto di vista strettamente clinico, è ormai accettato che il BNP ed il peptide NT-proBNP devono essere considerati dei marcatori di funzionalità cardiaca, utilizzabili nella pratica clinica sia per motivi diagnostici e prognostici, sia per valutare la risposta terapeutica in pazienti con malattie cardiovascolari. Come sottolineano anche le linee guida internazionali (5,6), il dosaggio del BNP (o NT-proBNP) non può sostituire l’esame eocardiogarfico, ma entrambi devono essere presi in considerazione nella valutazione di un paziente con sospetto di insufficienza cardiaca e devono pertanto essere eseguiti in serie: prima il dosaggio meno costoso ed impegnativo (il dosaggio del BNP/NT-proBNP) e dopo l’esame strumentale (ecocardiografia). Infatti, questi due esami producono informazioni complementarari, entrambe utili per l’inquadramento diagnostico e prognostico del paziente con sospetto di insufficienza cardiaca. In particolare, valori normali dei livelli di BNP consentono praticamente di escludere la diagnosi di scompenso cardiaco in un paziente con dispnea (5,6).

    E’ ormai ben accertato che i livelli circolanti del BNP/NT-proBNP presentano anche un valore prognostico indipendente di mortalità o di morbilità (aumento degli interventi sanitari, reinfarto od altri eventi cardiaci), rispetto a quello dei risultati dell’esame emodinamico e/o cardiografico, nei pazienti con malattie cardiovascolari. Fino a pochi anniì fa scarsi dati erano reperibili in letteratura sull’analisi costo/beneficio dell’utilizzo di questi biomarcatori nel follow-up di pazienti con scompenso cardiaco, anche se alcuni trial clinici suggerivano che il dosaggio del BNP (o del NT-proBNP) potesse guidare il clinico verso una terapia più personalizzata del paziente con insufficienza cardiaca. Recenti meta-nalisis hanno tuttavia dimostrato che la terapia guidata con il dosaggio del BNP/NT-proBNP influenza significativamente la prognosi, in termini di mortalità od altri eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con scompenso cardiaco, soprattutto di quelli con età inferiore a 65 anni (9-11).

    E’ stato anche suggerito che il dosaggio del BNP/NT-proBNP possa essere utile, insieme a quello delle troponine cardiache specifiche I e T, nel follow-up dei pazienti in trattamento con farmaci cardiotossici o sofferenti di malattie infiammatorie sistemiche (come amiloidosi, sarcoidosi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, ecc.) per rilevare molto precocemente un possibile danno cardiaco (1,12-14). E’ ben noto infatti che rischio più elevato di mortalità in questi pazienti è strettamente dipendente dalla presenza di un danno cardiaco. E’ anche importante sottolineare come sia possibile rilevare la presenza di danno cardiaco più precocemente per mezzo di questi biomarcatori (peptidi cardiaci e/o troponine) che con le metodiche di imaging cardiaco (14).

    Come abbiamo più sopra rilevato, i dosaggi immunometrici del BNP, come anche quelli del peptide NT-proBNP, che utilizzano differenti piattaforme, materiali di calibrazione ed anticorpi mostrano differenze, anche marcate, nei valori di peptide misurato. Da un punto di vista clinico, è quindi importante sottolineare come metodiche differenti abbiano di fatto differenti intervalli di riferimento e livelli decisionali. Il clinico che utilizza il BNP come biomarcatore cardiovascolare deve quindi essere informato dal proprio laboratorio dei livelli di riferimento e decisionali del metodo utilizzato per il dosaggio.

    2) Presentazione del documento di consenso del gruppo intersocietario sui biomarcatori cardiaci sull’utilizzo del sondaggio delle proponine in Pronto Soccorso
    Il recente sviluppo di nuovi metodi caratterizzati da una più elevata sensibilità analitica per il dosaggio delle troponine I e T ha aperto indubbiamente nuove prospettive nella diagnosi e nella stratificazione del rischio delle malattie cardiovascolari. Tuttavia, l’impiego di queste nuove metodiche nella pratica clinica ha mostrato sia luci che ombre. Certamente, l’aumento della sensibilità analitica e clinica di questi nuovi test di laboratorio ha permesso di effettuare più velocemente la diagnosi di infarto del miocardio, con indubbi vantaggi sia per il paziente che per il sistema sanitario. Tuttavia, in alcuni contesti clinici, si sono anche riscontrate difficoltà nell’impiego i questi nuovi test, come anche nella interpretazione dei risultati ottenuti. La messa a punto di protocolli d’uso standardizzati e validati dalla medicina basata sulle prove (Evidence-Based Laboratory Medicine, EBLM) potrebbe aiutare nel risolvere alcuni di questi problemi.

    Per rispondere a queste esigenze, un gruppo di esperti appartenenti a differenti società scientifiche italiane di medicina di laboratorio (SIBIOC e ELAS), di emergenza/urgenza (ACEMC) e cardiologia (ANMCO) si sono recentemente riuniti per metter a punto un documento di consenso con lo scopo di sviluppare delle raccomandazioni sull’utilizzo delle troponine cardiache in emergenza/urgenza per la diagnosi di infarto del miocardio in pazienti con sospetto di sindrome coronarica acuta senza persistente sopraslivellamento del tratto ST. Essendo evidentemente impossibile affrontare tutte le problematiche inerenti all’impiego del dosaggio delle troponine cardiache, il gruppo di consenso ha deciso di prendere in considerazione solo alcuni punti fondamentali sui quali era possibile raggiungere un consenso. Questi punti sono stati: 1) correttezza ed appropriatezza della terminologia.; 2) appropriatezza della richiesta; 2) conferma della diagnosi di infarto miocardio; 4) esclusione della diagnosi di infarto acuto del miocardico (IMA).

    Referenze

    • Clerico A, Giannoni A, Vittorini S, Passino C. Thirty years of the heart as an endocrine organ: physiological role and clinical utility of cardiac natriuretic hormones. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301: H12-20.
    • Clerico A, Vittorini S, Passino C. Measurement of the pro-hormone of brain type natriuretic peptide (proBNP): methodological considerations and pathophysiological relevance. Clin Chem Lab Med 2011; 49: 1949-54.
    • Prontera C, Zaninotto M, Giovannini S, et al. Proficiency testing project for brain natriuretic peptide (BNP) and the N-terminal part of the propeptide of BNP (NT-proBNP) immunoassays: the CardioOrmocheck study. Clin Chem Lab Med 2009; 47: 762-8.
    • Clerico A, Zaninotto M, Prontera C, et al. State of the art of BNP and NT-proBNP immunoassays: The CardioOrmoCheck study. Clin Chim Acta 2012; 414: 112-9.
    • Dickestein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur J Heart Fail 2008; 10: 993-89.
    • NICE, cinical guieline N° 108. Chronic heart failure. National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. August 2010, pag. 1-222.
    • Apple FS, Wu AH, Jaffe AS, et al. National Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine practice guidelines: Analytical issues for biomarkers of heart failure. Circulation 2007; 116: e95-8.
    • Emdin M, Clerico A, Clemenza F, et al. Recommendations for the clinical use of cardiac natriuretic peptides. Ital Heart J 2005; 6: 430-46.
    • Clerico A, Fontana M, Ripoli A, Emdin M. Clinical relevance of BNP measuremet in the folloow-up of patients with chronic heat failure. Adv Clin Chem 2008; 48:163-78.
    • Felker GM, Hasselblad V, Hernandez AF, ‘Connor CM. Biomarker-guided therapy in chronic heart failure: a meta-analysis of randomized controloled trias. Am Heart J 2009; 158: 422-30.
    • Januzzi JL, Troughton R. Are serial BNP measurements useful in heart failure management? Circulation 2013;127:500-7.
    • Emdin M, Vittorini S, Passino C, Clerico A. Old and new biomarkers of heart failure. Eur J Heart Fail 2009; 11: 331-5.
    • Passino C, Poletti R, Fontana M, et al. Clinical relevance of non-cardiac determinants of natriuretic peptide levels. Clin Chem Lab Med 2008; 46: 1515-23.
    • Clerico A, Vittorini S, Passino C, Emdin M. New biomarkers of heart failure. Crit Rev Cl Lab Sci 2009; 46: 107-28.
    Scheda Iscrizione